肌萎縮性嵴髓側索硬化癥(ALS)是一種致命的多系統退化性疾病，可用的治療極少。然而，最近的一些研究表明，以免疫學為基礎的治療有希望的結果。他們的研究結果表明，依魯替尼治療顯著延緩了 SOD1 G93A 小鼠 ALS 樣癥狀的發作，表現為存活時間的延長和行為障礙的減少。依魯替尼治療通過增加肌肉/體重和減少肌肉壞死來顯著減少肌肉萎縮。依魯替尼-尼布治療也顯著降低了 ALS 小鼠的髓質，運動皮層和脊髓中可能由 mTOR/Akt/Pi3k 信號傳導介導的促炎細胞因子產生，IBA-1和 GFAP 表達。總之，研究表明依魯替尼可以通過 mTOR/Akt/PI3K 調節靶向炎癥和肌肉萎縮來延緩 ALS 發作，延長生存時間，減緩ALS 進展。

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由于ALS是病因不明確、病程進展迅速的罕見病，早發現、早治療，對ALS的治療，延緩疾病的發展，具有潛在的現實意義。本實驗采用預防性給藥的策略，在SOD1小鼠6周齡時開始給藥，直至19周齡為止，評估Ibrutinib對ALS的保護作用，并且探究Ibrutinib對生存率的影響。

2023年6月16日，北京大學深圳研究生院李書鵬實驗室在神經藥理學雜志Journal of Neuroimmune Pharmacology上發表論文伊魯替尼通過調控 PI3K/AKT/mTOR 信號通路延緩神經退行性疾病ALS的發生。

實驗結果（Fig. 1）表明，經過預防性給藥，在19周齡時，各實驗組小鼠的體重相比野生型小鼠，并無明顯下降，提示Ibrutinib可能對ALS病程的發展具有一定的延緩作用。此外爬桿實驗和抓力實驗結果表明, 單獨給予Ibrutinib或者聯合給藥后，爬桿時間明顯下降）且四肢抓力顯著增加。另外在本次的生存率評估中，聯合使用Ibrutinib和Riluzole可延長SOD1小鼠生存期。

Fig.1 伊魯替尼改善ALS小鼠疾病癥狀

研究表明，在ALS的發生和發展過程中，小膠質細胞和星形膠質細胞介導的神經炎癥以及它們與運動神經元之間的相互作用對疾病的發展影響重大。在ALS患者和突變型SOD1小鼠模型的脊髓和運動皮層等病變組織中出現大量小膠質細胞和星形膠質細胞的活化增殖，T淋巴細胞的浸潤以及各種炎癥因子的產生，因此，本實驗采用Western blotting技術檢測脊髓、運動皮層和延髓中GFAP和Iba1的蛋白水平。

結果（Fig. 2）表明，SOD1小鼠的脊髓、運動皮層和延髓中的GFAP和Iba1的表達水平顯著升高，提示此時運動皮層和延髓中存在大量活化的星形膠質細胞和小膠質細胞，而單獨給予Ibrutinib或者聯合給藥后，明顯降低GFAP和Iba1的表達，說明Ibrutinib可能通過抑制星形膠質細胞和小膠質細胞的過度活化，減少它們帶來的損害作用。

Fig.2 伊魯替尼降低ALS小鼠膠質細胞標志物的表達

研究發現，PI3K/AKT信號在介導神經炎癥和炎性反應的過程中起重要作用。PI3K可與生長因子受體（如EGFR）結合，通過改變AKT的蛋白結構，并使其活化，并以磷酸化作用激活或抑制下游底物的活性，從而調節細胞的增殖、分化、凋亡以及遷移等過程。mTOR是PI3K/AKT的下游靶點，調節機體代謝。為探究PI3K/AKT/mTOR信號通路在ALS疾病的發生和病情發展中的作用，本實驗采用Western blotting技術檢測脊髓、運動皮層和延髓中該信號的蛋白表達水平。

結果表明，在SOD1小鼠的脊髓、延髓和運動皮層中，PI3K/AKT/mTOR信號表達明顯異常，其磷酸化蛋白水平顯著下降，提示該信號通路異常在ALS的病程發展中起著重要作用，而單獨給予Ibrutinib或者聯合給藥后，磷酸化蛋白水平明顯增加，接近恢復正常水平，表明Ibrutinib通過介導PI3K/AKT/mTOR信號途徑，調節炎癥因子的水平，從而改善ALS的癥狀。

Fig.3 伊魯替尼上調ALS小鼠PI3K/AKT/mTOR信號

鄭程尤（右一，北京大學深圳研究生院博士研究生）為該論文的第一作者，李惟芬（左一，北京大學與華中科技大學協和深圳醫院聯合培養博士后）為該論文的共同第一作者，北京大學李書鵬教授（左五）為該論文的通訊作者。

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